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Goethe-Universität FFM

Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis geht an Entdeckerinnen der Genschere CRISPR-Cas9

Prof. Dr. Emmanuelle Carpentier. © Hallbauer & Fioretti Fotografie Braunschweig
Prof. Dr. Emmanuelle Carpentier. © Hallbauer & Fioretti Fotografie Braunschweig

Emmanuelle Charpentier und Jennifer A. Doudna haben die bakterielle Genschere CRISPR-Cas9 derart hergerichtet, dass sich DNA-Sequenzen gezielt ansteuern und zerschneiden lassen. Die Entdeckung eröffnet neue Perspektiven für die Forschung. Heute erhalten die beiden Wissenschaftlerinnen den Paul Ehrlich- und Ludwig-Darmstaedter-Preis.

Die Französin Emmanuelle Charpentier und die Amerikanerin Jennifer A. Doudna erhalten heute in der Frankfurter Paulskirche den Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2016. Die Wissenschaftlerinnen werden für ihre bahnbrechenden Arbeiten zur Entwicklung der programmierbaren Genschere CRISPR-Cas9 geehrt. „Mit diesem Präzisionswerkzeug können Gene mühelos und mit großer Genauigkeit bearbeitet werden“, begründet der Stiftungsrat der Paul Ehrlich-Stiftung seine Entscheidung. „Die Preisträgerinnen haben dieses Potential erkannt, aufgezeigt und weitreichende Anwendungen ermöglicht“. CRISPR-Cas9 sei in kürzester Zeit zu einem der gefragtesten Werkzeuge in der molekularbiologischen Forschung avanciert, schreibt der Stiftungsrat weiter. Die Genschere sei dabei so einfach zu bedienen, dass das noch vor Jahren äußerst schwierige Editieren des Genoms inzwischen zu einem Routineverfahren geworden sei. Das Gremium würdigt auch, dass sich Doudna und Charpentier schon früh für eine ethische Debatte eingesetzt haben, denn mit CRISPR-Cas9 kann auch die Keimbahn editiert und redigiert werden. Charpentier ist Direktorin am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin und Professorin an der Universität Umeå in Schweden. Doudna ist Li Ka Shing Chancellor’s Professorin an der Universität of California in Berkeley. Der Paul Ehrlich und Ludwig Darmstaedter-Preis gehört zu den international renommiertesten Auszeichnungen, die in der Bundesrepublik auf dem Gebiet der Medizin vergeben werden. Der Preis wird von Professor Harald zur Hausen, dem Vorsitzenden des Stiftungsrats überreicht.

Charpentier und Doudna haben als Erste gezeigt, dass man die von den Bakterien zur Abwehr von Phagen entwickelte Genschere CRISPR-Cas9 dazu benutzen kann, jede beliebige DNA-Sequenz anzusteuern und zu zerschneiden. Programmiert und dirigiert wird die Genschere über eine Führungs-RNA. Zu den Leistungen der Laureatinnen gehört auch, dass sie die Genschere einfacher und bedienungsfreundlicher gemacht haben. Experimente in vielen anderen Labors haben schnell gezeigt, dass diese vereinfachte Form nicht nur im Reagenzglas funktioniert, sondern auch in lebenden Zellen und in vielen Organismen. Editiert und redigiert wird die DNA bei der Reparatur der Doppelstrangenden. Gene können dann ersetzt, ergänzt oder außer Gefecht gesetzt werden. Es spricht einiges dafür, dass CRISPR-Cas9 helfen wird, Erbkrankheiten zu heilen, Krankheitserreger zu bekämpfen und bessere Pflanzen zu züchten.

Die bahnbrechende Veröffentlichung der beiden Laureatinnen vom August 2012 hat einen wahren Sturm an CRISPR-Cas9 Forschung ausgelöst. Seitdem sind Tausende von Publikationen erschienen, die das ganze Ausmaß des Potentials offenbaren und viele Details und Weiterentwicklungen der CRISPR-Technologie beschreiben. „Diese Technologie verändert die Grundlagenforschung und die klinischen und wirtschaftlichen Möglichkeiten in der Biologie“, sagt Doudna. „Das ist sehr aufregend“. „Ich denke, dass CRISPR-Cas9 das Potential hat, die Biotechnologie und die medizinische Forschung grundlegend zu verändern“, sagt Charpentier. Sie hatte die entscheidenden Komponenten des CRISPR-Cas9 Systems bereits 2011 entdeckt.

Bei einem Ethikgipfel im Dezember 2015 in Washington haben sich beide gegen das Editieren der menschlichen Keimbahn für klinische Zwecke zum derzeitigen Zeitpunkt ausgesprochen. In der verabschiedeten Schlusserklärung, die Doudna als Mitorganisatorin auch unterschrieben hat, wird das Editieren solange als unverantwortlich betrachtet, wie es ethische und sicherheitsrelevante Vorbehalte gibt. Außerdem sei eine breite gesellschaftliche Akzeptanz dafür nötig, heißt es in dem Schlussdokument weiter. Damit fordert es kein Moratorium, sondern die Intensivierung der Forschung innerhalb der gesetzlichen und ethischen Grenzen.

Kurzbiographie Professor Dr. Emmanuelle Charpentier

Emmanuelle Charpentier (47) wurde 1968 in Juvisy-sur-Orge in Frankreich geboren. Sie studierte Mikrobiologie, Genetik und Biochemie in Paris und promovierte am Institut Pasteur. Nach Stationen in New York – unter anderem an der Rockefeller University – und in Memphis wechselte Charpentier 2002 an die Universität Wien und von dort 2009 an die Universität Umeå, wo sie noch immer Gastprofessorin ist. Charpentier kam 2013 im Rahmen einer Humboldt Professur nach Deutschland. Sie leitete zunächst eine Forschungsabteilung am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig und war Professorin an der medizinischen Hochschule Hannover. Seit Oktober 2015 ist sie Direktorin am Max-Planck-Institut für Infektionsforschung in Berlin. Charpentier ist mit weit mehr als zwei Dutzend Preisen ausgezeichnet worden. Sie erhielt unter anderem den mit 3 Millionen Dollar dotierten Breakthrough Prize in Life Sciences, den Leibniz-Preis der Deutschen Forschungsgemeinschaft und die Ehrendoktorwürde der Universität Leuven. Charpentier ist Mitglied in verschiedenen Wissenschaftsakademien und Fachgesellschaften, unter anderem der Nationalen Akademie der Wissenschaften Leopoldina. Sie ist auch gewähltes ausländisches Mitglied der Königlich-Schwedischen Akademie der Wissenschaften. 2014 hat sie die Firma CRISPR Therapeutics mitbegründet, 2013 die Firma ERS Genomics.

Kurzbiographie Professor Dr. Jennifer A. Doudna

Jennifer A. Doudna (52) wurde 1964 in Washington DC geboren und wuchs in Hilo auf Hawaii auf. Sie studierte Chemie am Pomona College in Kalifornien und promovierte 1989 in Biologischer Chemie und Molekularer Chemie an der Harvard Universität. Nach der Promotion wechselte Doudna an die Universität Colorado. 1994 ging sie als Professorin nach Yale. Seit 2002 ist Doudna Professorin an der Universität Berkeley in Kalifornien. Sie hat dort den Vorsitz im “Chancellors`s Advisory Committee on Biology” inne. Doudna ist auch Exekutiv-Direktorin der „Innovative Genomics Initiative at UC Berkeley/UCSF“. Die Preisträgerin forscht seit 1997 mit der Förderung des Howard Hughes Medical Institutes. Sie hat viele Auszeichnungen erhalten, unter anderem den mit 3 Millionen Dollar dotierten Breakthrough Prize in Life Sciences. Doudna ist Mitglied in verschiedenen Wissenschaftsakademien und Fachgesellschaften, unter anderem der National Academy of Sciences, der National Academy of Medicine, der National Academy of Inventors and der American Academy of Arts and Sciences. Doudna ist Mitbegründerin von Editas Medicine, Intellia Therapeutics und Caribou Biosciences.

Der Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis

Der Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis wird traditionell an Paul Ehrlichs Geburtstag, dem 14. März, in der Frankfurter Paulskirche verliehen. Mit ihm werden Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler geehrt, die sich auf dem von Paul Ehrlich vertretenen Forschungsgebiet besondere Verdienste erworben haben, insbesondere in der Immunologie, der Krebsforschung, der Hämatologie, der Mikrobiologie und der Chemotherapie. Finanziert wird der seit 1952 verliehene Preis vom Bundesgesundheitsministerium, dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. und durch zweckgebundene Spenden von Unternehmen. Die Preisträger werden vom Stiftungsrat der Paul Ehrlich-Stiftung ausgewählt.

Die Paul Ehrlich-Stiftung

Die Paul Ehrlich-Stiftung ist eine rechtlich unselbstständige Stiftung, die treuhänderisch von der Vereinigung von Freunden und Förderern der Goethe-Universität verwaltet wird. Ehrenpräsident der 1929 von Hedwig Ehrlich eingerichteten Stiftung ist der Bundespräsident, der auch die gewählten Mitglieder des Stiftungsrates und des Kuratoriums beruft. Vorsitzender des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung ist der Nobelpreisträger Professor Dr. Harald zur Hausen vom Deutschen Krebsforschungszentrum, Vorsitzender des Kuratoriums ist Professor Dr. Jochen Maas, Geschäftsführer Forschung & Entwicklung, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. Prof. Dr. Wilhelm Bender ist in seiner Funktion als Vorsitzender der Vereinigung von Freunden und Förderern der Goethe-Universität zugleich Mitglied des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung. Die Präsidentin der Goethe-Universität ist in dieser Funktion zugleich Mitglied des Kuratoriums.

Hintergrundinformation 

Schneller Siegeszug eines Präzisionswerkszeugs

CRISPR-Cas9 ist eine programmierbare Genschere für das präzise Editieren und Redigieren des Erbguts. Preiswert, schnell und einfach in der Handhabung revolutioniert sie gerade die Medizin und die Biowissenschaften. Nie konnten genetische Eigenschaften müheloser ausgeschaltet, verändert oder ersetzt werden als mit CRISPR-Cas9. Einiges spricht dafür, dass die Genschere helfen wird, Erbkrankheiten zu heilen, Krankheitserreger zu bekämpfen und bessere Pflanzen zu züchten.

Professor Dr. Emmanuelle Charpentier vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin und Professor Jennifer A. Doudna von der University of California in Berkeley erhalten den diesjährigen Paul Ehrlich und Ludwig Darmstaedter-Preis für ihre bahnbrechenden Arbeiten, die zur Entwicklung der Genschere CRISPR-Cas9 geführt haben. Die beiden Laureatinnen haben als Erste gezeigt, dass die zum bakterielle Immunsystem gehörende Genschere aus Streptococcus pyogenes derart mit DNA-Koordinaten programmiert werden kann, dass sie die adressierte Position auf der DNA auch tatsächlich findet und zerschneidet. Damit war klar, dass sich aus CRISPR-Cas9 ein dirigierbares Präzisionsskalpell für den Eingriff ins Erbgut machen lässt. Auf ein solches Instrument hat die Forschung seit langem gewartet. Die Veröffentlichung dieser bahnbrechenden Entdeckung im August 2012 in der Zeitschrift Science hat einen wahren Sturm an CRISPR-Cas9 Forschung ausgelöst. Seitdem sind Tausende von Veröffentlichungen erschienen, die das ganze Ausmaß des CRISPR-Cas9 Potentials offenbaren und viele Details und Weiterentwicklungen der CRISPR-Technologie beschreiben. Die Anwendungsmöglichkeiten sind enorm: CRISPR-Cas9 können Gene ausgeschaltet, verändert oder durch andere Gene ersetzt werden. Man kann mit dieser Genschere jeden zellulären Bauplan überarbeiten, auch die menschliche Keimbahn. Durch dieses schnelle Redigieren und Editieren der DNA lässt sich leichter und genauer als je zuvor erfassen, wie sich die einzelnen genetischen Veränderungen auf die Entstehung von Krankheiten oder die Entwicklung eines Organismus auswirken. Es wird daher erwartet, dass sich bald neue Therapien gegen Erbkrankheiten und Krebs ergeben werden. Bei Mäusen ist die CRISPR-Technologie bereits dazu verwendet worden, um Mutationen zu korrigieren, die eine Lebererkrankung oder eine muskuläre Dystrophie auslösen, was zu neuen Therapien führen könnte. Benutzt hat man die CRISPR-Technologie auch bei Ratten, Taufliegen, Zebrafischen, Fröschen, Affen, Pilzen, menschlichen Stammzellen und bei vielen Pflanzen. Das Besondere besteht zudem darin, dass quasi jeder Wissenschaftler mit molekularbiologischem Sachverstand die Genschere bedienen kann. Es war zwar auch schon früher möglich, Gene zu editieren und neue Eigenschaften einfügen, aber nicht derart mühelos, derart preiswert und derart schnell. CRISPR-Cas9 hat damit einen exklusiven und schwierigen Prozess, so vereinfacht, dass jeder geschulte Molekularbiologe damit umgehen kann. Das erklärt auch die Flut an Veröffentlichungen: Es vergeht kein Tag ohne eine Publikation mit oder über CRISPR-Cas9. „Diese Technologie verändert die Grundlagenforschung und die klinischen und wirtschaftlichen Möglichkeiten in der Biologie“, sagt Doudna. „Das ist sehr aufregend“. Auch Charpentier lobt die Aussichten. „Ich denke, dass CRISPR-Cas9 das Potential hat, die Biotechnologie und die medizinische Forschung grundlegend zu verändern“, sagt Charpentier.

Zahlreiche internationale Anerkennungen

Die beiden Wissenschaftlerinnen sind für ihre Entdeckung inzwischen mit vielen Preisen ausgezeichnet worden. Charpentier und Doudna haben seit 2012 zusammen weit mehr als zwei Dutzend Auszeichnungen erhalten, viele davon gemeinsam. Etwa den angesehenen Breakthrough Prize in Life Science, bei dem jeder Preisträger drei Millionen Dollar erhält. Emmanuelle Charpentier hat auch den Leibniz-Preis der Deutschen Forschungsgemeinschaft bekommen, den wichtigsten Preis zur Forschungsförderung in Deutschland. Die Wissenschaftszeitschrift Science erklärte die Genschere CRISPR-Cas9 zum Durchbruch des Jahres 2015 nachdem es CRISPR-Cas9 schon 2012 und 2013 zu den Anwärtern auf diese Ehrung gezählt hatte.

Genschere stammt aus dem bakteriellen Immunsystem

Woher kommt CRISPR-Cas9? Die Genschere gehört zum bakteriellen Immunsystem. Bakterien und Archebakterien wehren sich damit gegen Bakteriophagen. Das sind Viren, die sich auf Bakterien spezialisiert haben. Falls die Bakterien ihre erste Begegnung mit einem Bakteriophagen überleben, bauen sie ein kurzes Stück seiner DNA in ihr Erbgut ein, quasi als molekulares Erinnerungsfoto an den unterlegenen Feind. Die Stelle im Erbgut, wo sie diese Trophäen hinterlegen, heißt CRISPR-Locus für „clustered regulatory interspaced short palindromic repeats“. Daher rührt auch der eigenartige Name dieser Genschere. Jeder dort hinterlegte DNA-Schnipsel ist zum Abschuss freigegeben, falls sich der dazugehörige Phage noch einmal zeigt. Das Bakterium sucht deshalb ständig nach den im CRISPR-Locus hinterlegten Bedrohungen. Dazu werden die aneinandergereihten DNA-Schnipsel in eine Ribonukleinsäure übersetzt, die dann in viele kleine Fragmente zerschnitten wird. Emmanuelle Charpentier beschrieb bereits 2011 die beiden Komponenten des CRISPR-Cas9 Systems im Bakterium Streptococcus pyogenes und zeigte, dass das System wie ein Präzisionsskalpell arbeitet.

Charpentier und Doudna haben erkannt, dass man diese von den Bakterien zur Abwehr von Phagen entwickelte Genschere dazu benutzen kann, jede beliebige DNA-Sequenz anzusteuern und zu zerschneiden. Programmiert und dirigiert wird die Genschere über eine Führungs-RNA. Zu Charpentiers und Doudnas Leistungen gehört auch, dass sie die Genschere einfacher und bedienungsfreundlicher gemacht haben, indem sie die beiden RNAs, mit denen die Bakterien die Schere auf Trapp bringen, zu einer einzigen Führungs-RNA zusammengeführt haben. Es hat sich dann schnell gezeigt, dass diese vereinfachte Form nicht nur im Reagenzglas funktioniert. Schon wenige Monate nach der Veröffentlichung dieser bahnbrechenden Entdeckung im August 2012 haben Feng Zhang und George Church gezeigt, dass CRISPR Cas9 auch in lebenden humanen Zellen funktioniert. Doudna hat drei Wochen später ebenfalls Ergebnisse zum Einsatz von CRISPR-Cas 9 in menschlichen Zellen veröffentlicht.

Genschere über Führungs-RNA programmiert

Wie findet CRISPR-Cas9 die zum Zerschneiden freigegeben Fremd-DNA? Auf der Suche nach der komplementären DNA gleitet der Komplex aus Cas9 und der Führungs-RNA wie ein Schlitten über den DNA-Doppelstang und stoppt immer dann, wenn er auf ein kurzes Sequenz-Motiv mit dem Namen PAM trifft. Bei jedem Halt wird geprüft, ob die mitgeführte Führungssequenz mit der Sequenzumgebung des PAM-Motivs identisch ist. Trifft das zu, wird die DNA an der Stelle zerschnitten. Passt die Sequenz nicht zu der mitgeführten Sequenz, sucht die Genschere weiter, bis sie fündig wird. Editiert und redigiert wird das Genom bei der Reparatur der offenen Doppelstrang-Enden nach dem Zerschneiden der DNA. Mit der CRISPR-Technologie kann das Erbgut auch an mehreren Stellen gleichzeitig überarbeitet werden. Allerdings kann die sogenannte Off-Target-Aktivität Probleme machen. Dieser Begriff beschreibt den Umstand, dass der Komplex aus Cas9 und der Führungs-RNA den Doppelstrang nicht an der vorgesehenen Stelle im Genom schneidet, sondern an ähnlichen Stellen. Die Forscher arbeiten derzeit an Lösungen. Eine besteht darin, die Genschere sehr genau zu dosieren und so wenig wie möglich zum Editieren des Genoms zu verwenden. Je weniger von der Genschere in der Zelle präsent ist, desto weniger Fehler macht sie. „Wenn CRISPR-Cas9 in angemessenen Mengen verwendet wird, ist die Off-Target Aktivität praktisch nicht nachweisbar“, sagt Doudna. „Wir sind allerdings im Moment noch nicht in der Lage die Off-Target Aktivität kategorisch auszuschließen“, ergänzt Charpentier.

Genschere wirft ethische Fragen auf

Weil sich mit CRISPR-Cas9 quasi jedes Erbgut überarbeiten lässt, kann auch die menschliche Keimbahn redigiert werden, was die Veränderungen erblich macht. Damit ist die generationenübergreifende Veränderung des menschlichen Erbguts keine Fantasie mehr. Im April 2015 editierte Junjiu Huang von der Guangdong Universität zum ersten Mal menschliche Embryonen mit CRISPR-Cas9. Zwar waren die Embryonen von Anfang an nicht lebensfähig, weil sie statt der üblichen zwei Chromosomensätze drei Chromosomensätze hatten, aber es wurde deutlich, was grundsätzlich machbar ist, auch wenn der Prozess noch sehr ineffizient war. Huang hat versucht, das Gen für B-Thalässemie auszutauschen, einer erblichen Bluterkrankung. Seine Veröffentlichung hat die schon zuvor eingesetzte ethische Debatte enorm befeuert. Im Dezember 2015 trafen sich viele renommierte Wissenschaftler unter dem Vorsitz von vier bedeutenden Wissenschaftsakademien in Washington zum „International Summit on Human Gene Editing“. In der verabschiedeten Schlusserklärung wird das Editieren der Keimbahn solange als unverantwortlich betrachtet, wie es ethische und sicherheitsrelevante Vorbehalte gibt. Außerdem sei eine breite gesellschaftliche Akzeptanz dafür nötig, heißt es in dem Schlussdokument weiter. Damit fordert es kein Moratorium, sondern die Intensivierung der Forschung innerhalb der gesetzlichen und ethischen Grenzen, um die Vorteile und Risiken des Genom-Editierens auszuloten. In dem Dokument heißt es weiter, dass derzeit nichts für eine Keimbahntherapie spreche. Es gebe viele Sicherheitsbedenken, gesetzliche Grenzen und keine Notwendigkeit, da die Präimplantationsdiagnostik schon jetzt Eltern mit Erbkrankheiten zu einem gesunden Kind verhelfe. „Es gibt einfach zu viele unbeantwortete Fragen, die noch adressiert werden müssen“, sagt Charpentier. „Ich glaube, dass eine Keimbahntherapie derzeit vermeidbar ist.“ Auch Doudna spricht sich gegen eine Keimbahntherapie für klinische Zwecke zum derzeitigen Zeitpunkt aus.

Dr. Anke Sauter, Marketing und Kommunikation, Goethe-Universität Frankfurt am Main
Dr. Anke Sauter, Tel.: 069 / 79812477, Fax: 069 / 798-76312531, eMail: sauter@pvw.uni-frankfurt.de
14.03.2016
22.06.2017, 11:21 | tsc
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