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ARIAD Pharmaceuticals

ARIAD kündigt Start einer Phase-2-Dosisfindungsstudie zu Iclusig (Ponatinib) für Mitte 2015 an

Rund 450 Patienten sollen in klinischen Prüfzentren rund um die Welt in die Studie aufgenommen werden. © Foto: Uta Herbert / pixelio.de
Rund 450 Patienten sollen in klinischen Prüfzentren rund um die Welt in die Studie aufgenommen werden. © Foto: Uta Herbert / pixelio.de

ARIAD Pharmaceuticals, Inc. gab den Abschluss der Beratungen mit den US-amerikanischen und europäischen Zulassungsbehörden hinsichtlich des Designs einer randomisierten Dosisfindungsstudie zur Prüfung von drei Ausgangsdosierungen von Iclusig(R) (Ponatinib) bei Patienten mit therapierefraktärer chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CP-CML) bekannt.

Die Studie wird voraussichtlich die Kenntnis-Grundlage für eine optimale Anwendung von Iclusig bei diesen Patienten schaffen und Mitte 2015 beginnen. Rund 450 Patienten sollen in klinischen Prüfzentren rund um die Welt in die Studie aufgenommen werden.

„Diese klinische Studie wird voraussichtlich wichtige Ergebnisse zur Wirksamkeit der Iclusig-Behandlung liefern. Dabei wird die Therapie mit Dosierungen eingeleitet, die unter der derzeit zugelassenen Ausgangsdosis liegen. Auch erfolgt die Erhaltungstherapie mit einer niedrigeren Dosis. Wir erwarten, dass damit das Sicherheitsprofil von Iclusig bei Behandlungsbeginn mit kleineren Dosen besser beschrieben wird“, so Frank G. Haluska, MD, PhD, Senior Vice President, Clinical Research and Development, und Chief Medical Officer bei ARIAD. „Wir erwarten auch, dass wir im Rahmen dieser Studie Gelegenheit haben, Strategien zur Dosisreduzierung bei Patienten nach erfolgtem gutem zytogenetischem Ansprechen weiter zu ergründen. Ziel ist dabei, für den einzelnen Patienten während der Behandlung das Risiko-Nutzen-Verhältnis zu optimieren.”

Wichtige Aspekte des Designs der Studie

Für diese Studie werden Patienten mit CP-CML und Therapieresistenz gegenüber mindestens zwei zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren angemeldet. Die Patienten erhalten zu gleichen Teilen randomisiert entweder einmal täglich 45 mg (Kohorte A), 30 mg (Kohorte B) oder 15 mg (Kohorte C) Iclusig. Bei den Patienten der Kohorte A und B wird die Tagesdosis bei Erreichen eines guten zytogenetischen Ansprechens (MCyR) auf 15 mg reduziert.

Der primäre Endpunkt der Studie ist das MCyR nach 12 Monaten für jede Kohorten. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Inzidenzraten der Gefäßverschlussereignisse in jeder Dosis-Kohorte, der Nebenwirkungen und der schweren Nebenwirkungen. Zu den weiteren sekundären Endpunkten zählen die zytogenetischen, molekularen und hämatologischen Remissionsraten, die Verträglichkeit, die Dauer der Remission, die Zeit bis zur Remission, die Krankheitskontrollrate (DCR), das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben.

Durch die Einreichung von Zwischenberichten bei der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA und der Europäischen Arzneimittel-Agentur wird diesen Institutionen Gelegenheit zur Prüfung der im Rahmen der Studie gesammelten Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten gegeben. Die Aufnahme von Patienten erfolgt in bis zu 90 Krebszentren weltweit. Weitere Informationen über die Studie erhalten Patienten und Ärzte in den USA unter der gebührenfreien Rufnummer 855-552-7423, in der EU unter der gebührenfreien Rufnummer 800 00027423 oder unter der internationalen Rufnummer +1 617-503-7423 oder per E-Mail an ARIAD: ClinicalTrials@ariad.com.

Über Iclusig® (Ponatinib) Tabletten

Iclusig ist in den USA, der Europäischen Union, Australien und der Schweiz zugelassen.

Der Kinase-Inhibitor Iclusig ist in den USA in folgenden Indikationen zugelassen:

Iclusig ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit

  • chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.
  • mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lymphoblastenleukämie (Ph+ ALL), die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.

WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE, EINSCHLIESSLICH DER Boxed Warnings (USA)

WARNUNG: GEFÄSSVERSCHLUSS, HERZINSUFFIZIENZ und LEBERTOXIZITÄT

Die gesamten boxed warnings entnehmen Sie bitte den vollständigen US-amerikanischen Verschreibungsinformationen.

Gefäßverschluss: Bei mindestens 27 Prozent der mit Iclusig behandelten Patienten traten venöse Thrombosen sowie Gefäßverschlüsse auf, darunter tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, Stenose der großen Hirnarterien, schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit und die Notwendigkeit der notfallmäßigen Durchführung von Revaskularisierungseingriffen. Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter Patienten jünger als 50 Jahre, waren von diesen Ereignissen betroffen. Patienten sollten auf Anzeichen einer Thromboembolie und eines Gefäßverschlusses überwacht werden. Bei Auftreten eines Gefäßverschlusses ist die Behandlung mit Iclusig sofort zu unterbrechen oder abzusetzen. Der Entscheidung, die Behandlung mit Iclusig wieder aufzunehmen, sollte sich an einer Risiko-Nutzen-Abwägung orientieren.

Herzinsuffizienz, auch Fälle mit tödlichem Ausgang, trat bei 8 Prozent der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Dementsprechend ist die Herzfunktion zu überwachen. Bei Neuauftreten oder Verschlechterung einer Herzinsuffizienz ist die Behandlung mit Iclusig zu unterbrechen oder abzusetzen.

Lebertoxizität, Leberversagen und Tod wurden bei mit Iclusig behandelten Patienten beobachtet. Entsprechend ist die Leberfunktion zu überwachen. Bei Verdacht auf Lebertoxizität ist die Behandlung mit Iclusig zu unterbrechen.
Gefäßverschluss: Bei mindestens 27 Prozent der mit Iclusig behandelten Patienten der Phase-1- und -2-Studien traten arterielle und venöse Thrombosen sowie Gefäßverschlüsse auf, darunter tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, Stenose der großen Hirnarterien, schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit und die Notwendigkeit der notfallmäßigen Durchführung von Revaskularisierungseingriffen. Iclusig kann rezidivierende oder an mehreren Stellen auftretende Gefäßverschlüsse verursachen. Insgesamt tritt bei 20 Prozent der mit Iclusig behandelten Patienten ein arterieller Verschluss und eine Thrombose unterschiedlichen Grades auf. Es wurden tödliche und lebensbedrohliche Gefäßverschlüsse innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Iclusig und bei Patienten mit einer durchschnittlichen Tagesdosis von nur 15 mg beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Gefäßverschlusses betrug 5 Monate. Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren waren von den Gefäßverschlüssen betroffen. Allerdings traten solche Ereignisse häufiger mit zunehmendem Alter und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie auf. Bei Auftreten eines Gefäßverschlusses ist die Behandlung des Patienten mit Iclusig sofort zu unterbrechen oder abzusetzen.

Herzinsuffizienz: Tödliche und schwere Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion trat bei 5 Prozent (22/449) der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Bei acht Prozent (35/449) der Patienten wurde eine Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion verschiedenen Grades beobachtet. Patienten müssen auf subjektive und objektive Zeichen einer Herzinsuffizienz überwacht und wie klinisch angezeigt behandelt werden, einschließlich einer Unterbrechung der Iclusig-Therapie. Das Absetzen von Iclusig sollte bei Patienten, die eine schwere Herzinsuffizienz entwickeln, in Betracht gezogen werden.

Lebertoxizität: Iclusig kann lebertoxisch wirken, bis hin zu Leberversagen und Tod. Fulminantes Leberversagen mit tödlichem Ausgang trat bei einem mit Iclusig behandelten Patienten innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung mit dem Medikament auf. Zwei weitere Todesfälle durch akutes Leberversagen wurden beobachtet. Die Todesfälle traten bei Patienten in der Blastenphase der CML (BP-CML) oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) auf. Schwere Lebertoxizität trat in allen Krankheitskohorten auf. Iclusig kann zum Anstieg von ALT, AST oder beiden Leberenzymen führen. Eine laborchemische Überwachung der Leberfunktion sollte bei Therapiebeginn und dann mindestens einmal im Monat oder nach klinischer Indikation erfolgen. Die Behandlung mit Iclusig sollte je nach klinischer Beurteilung unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden.

Arterielle Hypertonie: Behandlungsbedingter hoher Blutdruck (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 140 mm Hg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mm Hg bei mindestens einer Gelegenheit) fand sich bei 67 Prozent der Patienten (300/449). Acht mit Iclusig behandelte Patienten (2 %) entwickelten eine behandlungsbedingte symptomatische Blutdruckerhöhung als schwere Nebenwirkung, darunter ein Patient (< 1 %) mit hypertensiver Krise. Bei Patienten, bei denen die Blutdruckerhöhung mit Verwirrung, Kopfschmerzen, Brustschmerz oder Kurzatmigkeit einhergeht, kann eine notfallmäßige klinische Intervention erforderlich sein. Von den 131 Patienten mit Hypertonie im Stadium 1 bei Studienaufnahme entwickelten 61 Prozent (80/131) eine Stadium-2-Hypertonie. Während der Therapie mit Iclusig sind Patienten auf Blutdruckerhöhungen zu überwachen und ggf. zu behandeln, bis eine Normalisierung des Blutdrucks erreicht ist. Sollte die Hypertonie nicht medikamentös einzustellen sein, ist die Behandlung mit Iclusig zu unterbrechen, in der Dosis zu reduzieren oder abzusetzen.

Pankreatitis: Bei 6 Prozent (28/449) der mit Iclusig behandelten Patienten trat eine klinisch manifeste Pankreatitis (in 5 Prozent Grad 3) auf. Pankreatitis war bei 6 Prozent der Patienten (25/449) der Grund für ein Absetzen oder eine Unterbrechung der Behandlung. Die Häufigkeit des Auftretens therapiebedingter Lipase-Erhöhungen lag bei 41 Prozent. Die Serum-Lipase ist in den ersten 2 Monaten alle zwei Wochen und dann monatlich bzw. wie klinisch angezeigt zu kontrollieren. Bei Patienten mit Pankreatitis oder Alkoholkrankheit in der Vorgeschichte sollten zusätzlichen Kontrollen der Serum-Lipase-Spiegel erwogen werden. Eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisverringerung kann erforderlich sein. In Fällen, bei denen Lipaseerhöhungen mit Bauchsymptomen einhergehen, ist die Behandlung mit Iclusig zu unterbrechen und der Patient auf Pankreatitis zu untersuchen. Eine Wiederaufnahme der Iclusig-Behandlung sollte erst erwogen werden, wenn alle Symptome abgeklungen und die Lipase-Spiegel auf weniger als das 1,5-Fache des oberen Normwertes zurückgegangen sind.

Neuropathie: Bei mit Iclusig behandelten Patienten wurden Neuropathien der peripheren Nerven und Hirnnerven beobachtet. Insgesamt trat bei 13 Prozent (59/449) der mit Iclusig behandelten Patienten eine periphere Neuropathie unterschiedlichen Grades (2 %, Grad 3/4) auf. Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Neuropathien war die periphere Neuropathie (4 %, 18/449), Parästhesien (4 %, 17/449), Hypästhesien (2 %, 11/449) und Hyperästhesien (1 %, 5/449). Eine Hirnnerven-Neuropathie wurde bei 1 % (6/449) der mit Iclusig behandelten Patienten (< 1% Grad 3/4) beobachtet. Von den Patienten mit Auftreten einer Neuropathie entwickelten 31 Prozent (20/65) die Störung innerhalb des ersten Behandlungsmonats. Die Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer Neuropathie wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, unangenehme und brennende Empfindungen, neuropathischer Schmerz oder Schwäche, zu überwachen. Bei Verdacht auf Neuropathie ist eine Unterbrechung der Iclusig-Behandlung und Prüfung der Situation in Betracht zu ziehen.

Toxizität am Auge: Bei mit Iclusig behandelten Patienten wurden schwere toxische Wirkungen am Auge beobachtet, die zu Erblindung oder Verschwommensehen geführt haben. Toxische Effekte an der Netzhaut, darunter Makulaödem, retinaler Venenverschluss und Netzhautblutungen fanden sich bei 3 Prozent der mit Iclusig behandelten Patienten. Reizung der Bindehaut oder Hornhaut, Trockenheit der Augen oder Augenschmerzen traten bei 13 Prozent der Patienten auf. Verschwommensehen wurde von 6 Prozent der Patienten berichtet. Zu den weiteren toxische Wirkungen am Auge gehörten Katarakt, Glaukom, Iritis, Iridozyklitis und ulzerative Keratitis. Bei Studienaufnahme und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt werden.

Blutungen: Bei 5 Prozent (22/449) der mit Iclusig behandelten Patienten traten schwere Blutungsereignisse auf, einschließlich tödlicher Verläufe. Bei 24 Prozent der Patienten kam es zu Blutungen. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP-CML), BP-CML und Ph+ ALL fand sich eine höhere Inzidenz von schweren Blutungsereignissen. Die meisten, aber nicht alle Blutungsereignisse stellten sich bei Patienten mit Grad-4-Thrombozytopenie ein. Die Behandlung mit Iclusig ist bei ernsten oder schweren Blutungen zu unterbrechen und die Situation zu prüfen.

Flüssigkeitseinlagerung: Bei 3 Prozent (13/449) der mit Iclusig behandelten Patienten kam es zur schweren Flüssigkeitseinlagerungen. Ein Fall von Hirnödem verlief tödlich. Insgesamt traten Flüssigkeitseinlagerungen bei 23 Prozent der Patienten auf. Die häufigsten Formen der Flüssigkeitseinlagerungen waren periphere Ödeme (16 %), Pleuraerguss (7 %) und Perikarderguss (3 %). Patienten sind auf das Einlagern von Flüssigkeit zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Die Behandlung mit Iclusig sollte entsprechend der klinischen Situation unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden.

Herzrhythmusstörungen: Symptomatische Bradyarrhythmien, bei denen eine Schrittmacherimplantation erforderlich war, traten bei 1 Prozent (3/449) der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Patienten sind anzuhalten, Symptome, die auf einen langsamen Herzschlag hinweisen (Ohnmacht, Schwindel oder Schmerzen in der Brust), zu berichten. Supraventrikuläre Tachyarrhythmien traten bei 5 Prozent (25/449) der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Vorhofflimmern war dabei die häufigste Form der supraventrikulären Tachyarrhythmie und wurde bei 20 Patienten beobachtet. Bei 13 Patienten erfolgte aufgrund des Ereignisses eine Aufnahme ins Krankenhaus. Patienten sind anzuhalten, Symptome, die auf einen schnellen Herzschlag hinweisen (Palpitationen, Schwindel), zu berichten. Die Behandlung mit Iclusig ist zu unterbrechen und die Situation zu prüfen.

Myelosuppression: Schwere (Grad 3 oder 4) Myelosuppression trat bei 48 Prozent (215/449) der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Die Inzidenz dieser Ereignisse war bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL im Vergleich zu Patienten mit CP-CML erhöht. In den ersten 3 Monaten ist ein vollständiges Blutbild alle 2 Wochen, danach monatlich oder wie klinisch angezeigt zu bestimmen. Die Dosierung sollte den Empfehlungen entsprechend angepasst werden.

Tumorlyse-Syndrom: Zwei (<1 %) der mit Iclusig behandelten Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (AP-CML, BP-CML oder Ph+ ALL) entwickelten ein schweres Tumorlyse-Syndrom. Bei 7 Prozent (30/449) der Patienten insgesamt stellte sich eine Hyperurikämie ein, bei der Mehrheit der Betroffenen trat eine CP-CML (19 Patienten) auf. Da ein Tumorlyse-Syndrom bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung auftreten kann, sollte auf eine angemessene Hydrierung und die Behandlung erhöhter Harnsäurespiegel vor Einleitung der Therapie mit Iclusig geachtet werden.

Beeinträchtigung der Wundheilung und Magen-Darm-Perforation: Da Iclusig möglicherweise die Wundheilung beeinträchtigt, ist die Behandlung mit Iclusig mindestens eine Woche vor einer größeren Operation zu unterbrechen. Bei einem Patienten trat 38 Tage nach Cholezystektomie eine schwerwiegende gastrointestinale Perforation (Fistel) auf.

Embryofetale Toxizität: Iclusig kann zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Bei einer Verabreichung von Iclusig während der Schwangerschaft, oder wenn die Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss die Patientin über die möglichen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit Iclusig nicht schwanger zu werden.

Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Hypertonie, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, trockene Haut, Obstipation, Arthralgie, Übelkeit und Fieber. Zu den hämatologischen Nebenwirkungen gehörten Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Lymphopenie und Leukopenie.

Bitte konsultieren Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen zu Iclusig, einschließlich der „boxed warnings“ (USA), für weitere wichtige Sicherheitshinweise.

Über ARIAD

ARIAD Pharmaceuticals, Inc., mit Sitz in Cambridge, Massachusetts, und Lausanne, Schweiz, ist ein integriertes globales Onkologie-Unternehmen, das durch die Entwicklung bahnbrechender Medikamente das Leben von Krebspatienten verbessert. ARIAD arbeitet zurzeit an neuen Medikamenten, um die Behandlung verschiedener Formen von chronischer und akuter Leukämie, Lungenkrebs und anderer schwer behandelbarer Krebsformen weiterzuentwickeln. Mithilfe von rechner- und strukturgestützten Ansätzen entwirft ARIAD kleinmolekulare Arzneimittel, die Resistenzen gegenüber bislang verfügbaren Krebstherapien überwinden sollen. Weitere Informationen erhalten Sie unter http://www.ariad.com oder folgen Sie ARIAD auf Twitter (@ARIADPharm).

Diese Pressemitteilung enthält sogenannte „zukunftsgerichtete Aussagen“, darunter unter anderem Aussagen in Bezug auf die bevorstehende Dosisfindungsstudie zu Ponatinib und deren Potenzial, Strategien zur Dosisreduzierung bei Patienten nach erfolgtem gutem zytogenetischem Ansprechen (MCyR) weiter zu ergründen. Zukunftsgerichtete Aussagen beruhen auf den Erwartungen der Geschäftsleitung und unterliegen diversen Faktoren, Risiken und Unwägbarkeiten, die dazu führen können, dass die tatsächlichen Ergebnisse, Ereignisse, Zeitpläne und Leistungen maßgeblich von den ausdrücklichen oder impliziten Darstellungen der zukunftsgerichteten Aussagen abweichen. Zu diesen Risiken und Unwägbarkeiten gehören unter anderem präklinische Ergebnisse und klinische Ergebnisse aus dem Frühstadium der Entwicklung, die sich in späteren klinischen Studien möglicherweise nicht wiederholen lassen, die mit unserer Forschungsarbeit sowie mit Entwicklungs-, Herstellungs- und sonstigen Aktivitäten verbundenen Kosten, die Patientenaufnahme, Durchführung, Zeitplanung und Ergebnisse von vorklinischen und klinischen Studien über unsere Produktkandidaten, das Vorliegen ausreichender Kapitalressourcen und die Verfügbarkeit zusätzlicher Finanzmittel sowie sonstige Faktoren, die in den öffentlichen Einreichungen des Unternehmens bei der US-amerikanischen Börsenaufsicht SEC ausführlicher erläutert werden. Zum Datum der Veröffentlichung sind die in dieser Pressemitteilung enthaltenen Informationen nach Ansicht des Unternehmens zutreffend. Das Unternehmen hat jedoch keine Absicht, zukunftsgerichtete Aussagen nach dem Datum dieser Mitteilung über den gesetzlich vorgeschriebenen Rahmen hinaus zu aktualisieren, um die Aussagen an tatsächliche Ergebnisse oder veränderte Erwartungen des Unternehmens anzupassen.

Iclusig(R) ist ein eingetragenes Warenzeichen von ARIAD Pharmaceuticals, Inc.

Pressemitteilung ARIAD Pharmaceuticals, Inc.
Liza Heapes, Tel.: 617-620-4888, eMail: Liza.heapes@ariad.com
06.01.2015
22.06.2017, 11:21 | tsc
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