Eisai Co. Ltd.

Eine neue Analyse in Bezug auf die Serum-Biomarker und die klinischen Ergebnisse aus der Phase-II-Studie von Lenvatinib, Everolimus sowie der Kombinationstherapie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom ist Gegenstand einer Posterpräsentation am 26. September 2015. Diese Studie wurde ursprünglich im Rahmen eines Vortrags auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Mai 2015 vorgestellt.

Daten zu den Ansprechraten in Bezug auf die klinischen Ergebnisse von Lenvatinib in der SELECT-Studie werden am Sonntag, den 27. September 2015, in einem Poster präsentiert. Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Lenvatinib gemäss [131]I-refraktär-Kriterien in der SELECT-Studie werden am selben Tag ebenfalls in einem Poster vorgestellt.

"Mit diesen Daten setzt sich Eisai für Menschen mit seltenem und metastasiertem Krebs sowie Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium ein. Aufgrund von Innovation und der Konzentration auf die Verlängerung des Lebens von Krebspatienten kann Eisai diese Ergebnisse stolz beim European Cancer Congress 2015 präsentieren", kommentiert Gary Hendler, President und CEO Eisai EMEA sowie President der Eisai Oncology Global Business Unit.

Weitere Ergebnisse, die sich auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität beziehen, und aus der Phase-III-Studie stammen, in der Eribulin mit Dacarbazin bei Patienten mit Weichteilsarkom-Untertypen verglichen wurde, werden am Samstag, den 26. September 2015, ebenfalls in einem Posterbeitrag präsentiert.

Im Juli 2015 wurde in der Europäischen Union die Indikation von Eribulin zur Behandlung von Patienten mit nicht operablem Weichteilsarkom, die wegen lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Karzinom bereits mit Chemotherapie behandelt wurden beantragt. Ähnliche Anträge wurden auch in den USA und Japan gestellt.

Auf dem Kongress werden weitere Abstracts vorgestellt, die auf von Prüfärzten initiierten Studien zu Eribulin bei metastasiertem Brustkrebs basieren.

Lenvima(R) (Lenvatinib) erhielt im Mai 2015 von der Europäischen Kommission die Zulassung zur Behandlung erwachsener Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das nicht auf eine Radiojodtherapie (RAI) angesprochen hat.

Lenvima(R) (Lenvatinib) wurde zur Behandlung des refraktären Schilddrüsenkarzinoms in den USA und Japan zugelassen, in der Schweiz, Südkorea, Kanada, Singapur, Russland, Australien und Brasilien wurde die Zulassung beantragt. Lenvatinib erhielt in verschiedenen Ländern den Status eines "Arzneimittels für seltene Erkrankungen" (Orphan Drug), so z.B. in Japan für die Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms, in den USA für die Behandlung des follikulären, medullären, anaplastischen und metastasierten oder lokal fortgeschrittenen papillären Schilddrüsenkarzinoms und in Europa für die Behandlung des follikulären und des papillären Schilddrüsenkarzinoms.

Halaven(R) (Eribulin) ist aktuell indiziert zur Behandlung von Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen nach Anwendung von mindestens einer Chemotherapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung eine weitere Progression eingetreten ist. Die adjuvant oder nach einer Metastasierung angewendeten Vortherapien sollten ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Therapien waren für die Patientin ungeeignet.[1]

Hintergrundinformationen

Lenvima(R) (Lenvatinib) (E7080)

Lenvatinib inhibiert gleichzeitig die Aktivität mehrerer unterschiedlicher Rezeptoren, darunter Rezeptoren für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR), Rezeptoren für den Fibroblastenwachstumsfaktor (FGFR), Rezeptoren für den thrombozytären Wachstumsfaktor (PDGFR) sowie RET und KIT.[2],[3] Somit ist Lenvatinib der möglicherweise erste TKI, der gleichzeitig FGFR 1-4 und VEGFR 1-3 inhibiert. Lenvatinib ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das gegenüber radioaktivem Jod (RAI) refraktär ist.[4]

Der neue Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib[5]

Die Kinaseinhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinasehemmer sind entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen mittels Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und wirksam inhibiert, was - so wird vermutet - eine Folge des neuen Bindungsmodus sein könnte.

Über die SELECT-Studie[6]

Bei der Studie SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der Lenvatinib (24 mg) einmal täglich versus Placebo verabreicht wurde. In die Studie wurden 392 Patienten an mehr als 100 Studienzentren in Europa, Nord- und Südamerika und Asien aufgenommen. Sie wurde von Eisai in Zusammenarbeit mit der SFJ Pharmaceuticals Group durchgeführt.

Die Studienteilnehmer wurden nach Lebensalter (weniger als oder gleich65, >65 Jahre), Region sowie dem Kriterium "maximal 1 vorangegangene gegen VEGFR gerichtete Therapie" stratifiziert und im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Lenvatinib oder ein Placebo zu erhalten (24 mg/Tag, 28-Tage-Zyklus). Das mediane progessionsfreie Überleben (PFS; primärer Studienendpunkt) betrug mit Lenvatinib 18,3 Monate und 3,6 Monate bei Placebo. Die sekundären Endpunkte der Studie waren die Gesamtansprechsrte (objective response rate, ORR), das Gesamtüberleben (OS) und die Verträglichkeit. Die Gesamtansprechrate betrug in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe 64,8 %. Der Anteil der Patienten mit kompletter Remission (Complete Response, CR) betrug 1,5 % (4 Patienten) in der Lenvatinibgruppe und Null in der Placebogruppe. Der Anteil der Patienten mit partieller Remission (PR) betrug 63,2 % (165 Patienten) in der Lenvatinibgruppe und 1,5 % (2 Patienten) in der Placebogruppe. Die mediane Dauer der Exposition betrug 13,8 Monate bei Lenvatinib und 3,9 Monate bei Placebo, und die mediane Zeit bis zur Remission unter Lenvatinib betrug 2,0 Monate. Der mediane OS-Wert wurde noch nicht erreicht.

Die sechs häufigsten unerwünschten Ereignisse beliebigen Schweregrades in Zusammenhang mit der Anwendung von Lenvatinib waren Bluthochdruck (67,8 %), Durchfall (59,4 %), Müdigkeit (59,0 %), verminderter Appetit (50,2 %), Gewichtsverlust (46,4 %) und Übelkeit (41,0 %). Folgende unerwünschte Nebenwirkungen grösser als oder gleichGrad 3 (Common Terminology Criteria of Adverse Events, CTCAE) traten auf: Bluthochdruck (41,8 %), Proteinurie (10,0 %), Gewichtsverlust (9,6 %), Müdigkeit (9,2 %), Durchfall (8,0 %) und verminderter Appetit (5,4 %).

Subgruppenanalysen, die bei der Jahrestagung der European Thyroid Association im September 2014 vorgestellt wurden, zeigten, dass Lenvatinib auch in allen vordefinierten Subgruppen von Patienten mit progredientem radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom einen PFS-Vorteil bot. Insbesondere war der PFS-Vorteil bei 195 Patienten mit progredientem radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom in Europa (Lenvatinib n = 131; Placebo n = 64) vergleichbar mit dem PFS in der gesamten Studienpopulation (HR = 0,24, [95 %-KI 0,16-0,35])[7] Das mediane PFS betrug unter Lenvatinib 18,7 Monate und unter Placebo 3,7 Monate.[7]

Beim Kongress der Endocrine Society 2015 (ENDO) wurden zwei neuere Subanalysen der SELECT-Studie vorgestellt. In der ersten wurde über die Ergebnisse der offenen Verlängerungsphase der SELECT-Studie berichtet. Ziel war die Beurteilung des Crossover von Patienten aus dem Placebo-Arm in die optionale offene Behandlungsphase mit Lenvatinib. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten, die aus dem Placebo-Arm zur offenen Behandlung mit Lenvatinib wechselten, ein PFS von im Median 12,4 Monaten erreichten. Die toxischen Wirkungen waren zwar beträchtlich, liessen sich jedoch durch Medikamente, vorübergehendes Absetzen und Dosisreduktion beherrschen.[8]

Im zweiten Abstract wurde der Zusammenhang zwischen Anomalien der Schilddrüse und deren Auswirkungen auf die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse der SELECT-Studie untersucht. Die Analyse zeigt, dass der Anstieg des Spiegels an Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH) eine häufige Komplikation darstellte. Eine direkte Korrelation zur Lenvatinib-Therapie wurde jedoch nicht nachgewiesen, und es gibt keinen Beleg dafür, dass der TSH-Spiegel die Reaktion des Tumors auf die Behandlung mit Lenvatinib beeinflusst.[9]

Über Schilddrüsenkrebs

Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein maligner Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet.[10] Er tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf, zumeist im Alter zwischen 40 und 60 Jahren.[11]

Schilddrüsenkrebs betrifft in Europa jährlich mehr als 52.000 Menschen. Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs ist im vergangenen Jahrzehnt signifikant angestiegen, und zwar um 69 % bei Männern bzw. 65 % bei Frauen.[12] Die am häufigsten auftretenden Formen des Schilddrüsenkrebses sind das papilläre und das follikuläre Karzinom (einschliesslich Hürthle-Zell-Karzinom), die als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) klassifiziert werden und etwa 90 % aller Fälle ausmachen.[13] Die verbleibenden Fälle werden als medullär (5-7 %) oder anaplastisch (1-2 %) klassifiziert.[14]

Während die meisten DTC-Patienten chirurgisch und mit Radiojodtherapie kausal therapiert werden können, ist die Prognose für Patienten, die auf die Behandlung nicht ansprechen, schlecht.[13] Für diese schwer zu behandelnde, lebensbedrohliche und behandlungsrefraktäre Form von Schilddrüsenkrebs gibt es nur begrenzte Behandlungsoptionen.[14]

Über Nierenzellkarzinom (NZK)

Das NZK ist eine Form des Nierenkarzinoms, das seinen Ursprung in der obersten Schicht des proximalen Konvoluts hat, den sehr kleinen Tubuli in der Niere, die das Blut filtern und Abfallprodukte aussondern. Darüber hinaus entsteht diese Krebsform auch in den kortikalen Sammelrohren und den proximalen Tubuli. Die einzigen Tumoren der Niere, die nicht in der Definition des Nierenzellkarzinoms enthalten sind, sind Tumoren des Nierenbeckens und der Harnleiter.[15]

Das NZK macht etwa 90% aller malignen Nierenkrankheiten und geschätzte 2-3 % aller Krebsfälle aus, wobei die Inzidenz in den westlichen Ländern am höchsten ist. Während der letzten beiden Dekaden bis heute kam es weltweit zu einem jährlichen Anstieg der Inzidenz dieser Krankheit um 2%.[16]

Halaven(R) (Eribulin)

Eribulin ist der erste Vertreter aus der Klasse der Halichondrine, bei denen es sich um Inhibitoren der Mikrotubuli-Dynamik mit neuartigem Wirkmechanismus handelt. Eribulin ist eine vereinfachte und synthetisch hergestellte Version von Halichondrin B, einem Naturprodukt, das aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai isoliert wird. Es wird angenommen, dass Eribulin die Wachstumsphase der Mikrotubuli-Dynamik hemmt und somit die Zellteilung verhindert.[1]

Eisai in der Onkologie

Basierend auf unserer wissenschaftlichen Expertise setzen wir uns für sinnvolle Innovationen in der Krebsforschung ein. Dabei kommt uns die Möglichkeit zugute, Forschungsarbeiten und präklinische Forschung global durchführen zu können, sowie kleine Moleküle, therapeutische Impfstoffe, biologische Wirkstoffe und die Therapie unterstützende Wirkstoffe für Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Indikationen zu entwickeln.

Über Eisai Co., Ltd.

Eisai ist ein führendes weltweit operierendes, forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global operierendes pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäss unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.com

Literatur

1. Fachinformation Eribulin (Stand July 2015).
2. Matsui J et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008 Sep 1;14(17) :5459-65.
3. Matsui J et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. 2008 Feb 1;122(3):664-71.
4. Fachinformation Lenvatinib (Stand Mai 2015).
5. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94
6. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: August 2015
7. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.
8. Wirth L et al. 2015; Open-Label Extension Phase Outcomes of the Phase 3 Select Trial of Lenvatinib in Patients with 131I-Refractory Differentiated Thyroid Cancer. Endocrine Reviews; 36;2: Abstract 0R44-6. Available at: http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/endo-meetings.2015.THPTA.6.OR44-6 Accessed: September 2015
9. Schlumberger M et al. Relationship Between Thyroid-Stimulating Hormone Levels and Outcomes from the Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT). Available at: https://endo.confex.com/endo/2015endo/webprogram/Paper20459.html Accessed: September 2015
10. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 . Accessed: August 2015
11. Brito J et al. BMJ 2013; 347
12. Cancer Research UK. Thyroid Cancer Incidence Statistics. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Accessed: June 2015
13. Gild M et al. Multikinase inhibitors: a new option for the treatment of thyroid cancer. Nature Reviews Endocrinology. 2011; 7: 617-624
14. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org . Accessed: August 2015
15. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/types/kidney/patient/kidney-treatment-pdq . Accessed: August 2015
16. Ljungberg et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Available at: http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf . Accessed: August 2015