Karyopharm / Menarini

Karyopharm Therapeutics Inc. (Nasdaq: KPTI), ein pharmazeutisches Unternehmen im Entwicklungsstadium, das Pionierarbeit bei neuartigen Krebstherapien leistet, und die Menarini-Gruppe („Menarini"), ein international führendes Pharmaunternehmen in Privatbesitz, gaben heute bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine positive Stellungnahme abgegeben hat, in der er die Zulassung von NEXPOVIO® (Selinexor), einem oral zu verabreichenden Exportin-1-Hemmer (XPO1), in Kombination mit einmal wöchentlich verabreichtem Bortezomib (Velcade®) und niedrig dosiertem Dexamethason (SVd) für die Behandlung von Erwachsenen mit multiplem Myelom, die eine bis drei vorherige Therapielinien erhalten haben.

Das positive CHMP-Gutachten ist eine wissenschaftliche Empfehlung für die Marktzulassung und einer der letzten Schritte vor der Entscheidung der Europäischen Kommission über den NEXPOVIO-Antrag von Karyopharm. Die Entscheidung der Europäischen Kommission wird innerhalb von etwa 60 Tagen nach der CHMP-Empfehlung erwartet. Im Dezember 2021 schlossen Karyopharm und die Menarini Group eine exklusive Lizenzvereinbarung zur Vermarktung von NEXPOVIO® (Selinexor) in Europa ab.

„Trotz therapeutischer Fortschritte ist das Multiple Myelom nach wie vor eine unheilbare und schwer zu behandelnde Krankheit", sagte Richard Paulson, Präsident und Chief Executive Officer von Karyopharm. „Die heutige positive CHMP-Stellungnahme bringt uns unserem Ziel einen Schritt näher, NEXPOVIO weltweit für Patienten verfügbar zu machen, die von seinem neuartigen Wirkmechanismus profitieren könnten. Wir freuen uns, dass wir Menarini als Partner für diese Bemühungen gewinnen konnten, da das Unternehmen über eine große Erfahrung in der Vermarktung und eine starke Präsenz in Europa verfügt."

„Wir freuen uns sehr über die Empfehlung des CHMP für NEXPOVIO und darüber, was es für Patienten mit Multiplem Myelom bedeutet, die neue und innovative Behandlungsmöglichkeiten benötigen", sagte Elcin Barker Ergun, Chief Executive Officer von Menarini. „In Erwartung einer möglichen Marktzulassung durch die EU werden wir eng mit den zuständigen Behörden zusammenarbeiten, um sicherzustellen, dass diese wichtige Behandlung den Patienten in Europa zur Verfügung gestellt werden kann."

Der Antrag von Karyopharm wird durch Daten aus der Phase-III-Studie BOSTON gestützt, in der das SVd-Triplettschema bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom untersucht wurde und die in The Lancet (Grosicki, et al.) im November 2020 veröffentlicht wurde. Diese CHMP-Stellungnahme folgt auf die Zulassung von XPOVIO® (Selinexor) durch die US-Arzneimittelbehörde FDA im Dezember 2020 in der SVd-Kombination bei Patienten mit multiplem Myelom nach mindestens einer vorherigen Therapie.

Informationen zur Phase-III-Studie BOSTON in der Pivotphase

Die Phase-III-Studie BOSTON (Borterzomib, Selinexor and Dexamethasone) war eine multizentrische, randomisierte Studie (NCT03110562), in der 402 erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom untersucht wurden, die zuvor eine bis drei Therapielinien erhalten hatten. Die Studie sollte die Wirksamkeit, Sicherheit und bestimmte Parameter der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von einmal wöchentlichem SVd mit zweimal wöchentlichem Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (Vd) vergleichen. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtansprechrate (ORR), die Rate der peripheren Neuropathie und andere. Darüber hinaus konnten in der BOSTON-Studie Patienten aus dem Vd-Kontrollarm nach einem objektiven (quantitativen) Fortschreiten der Erkrankung, das von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) überprüft wurde, in den SVd-Arm wechseln. Die BOSTON-Studie wurde international an über 150 klinischen Standorten durchgeführt.

Obwohl die Studie einen hohen Anteil an Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (~50 %) im Vergleich zu anderen Velcade®-basierten Studien bei zuvor behandeltem Myelom aufwies, betrug das mediane PFS im SVd-Arm 13,93 Monate im Vergleich zu 9,46 Monaten im Vd-Arm, was einem Anstieg des medianen PFS um 4,47 Monate (47 %) entspricht (Hazard Ratio (HR)=0,70; p=0,0075). Der SVd-Arm zeigte auch eine signifikant höhere ORR im Vergleich zum Vd-Arm (76,4 % vs. 62,3 %, p=0,0012). Patienten, die nur eine vorherige Therapielinie erhalten hatten, wiesen im SVd-Arm ebenfalls eine höhere ORR auf als im Vd-Arm (80,8 % vs. 65,7 %, p=0,0082). Wichtig ist, dass die SVd-Therapie im Vergleich zur Vd-Therapie in mehreren wichtigen Untergruppen einen konsistenten PFS-Vorteil und eine höhere ORR aufwies.

Darüber hinaus sprachen die folgenden Ergebnisse für eine SVd-Therapie im Vergleich zur Vd-Therapie:

· Die SVd-Therapie zeigte im Vergleich zur Vd-Therapie eine signifikant höhere Rate an tiefem Ansprechen, definiert als ≥ Very Good Partial Response (44,6 % vs. 32,4 %), sowie eine längere mediane Dauer des Ansprechens (20,3 Monate vs. 12,9 Monate). Darüber hinaus erreichten 16,9 % der Patienten im SVd-Arm ein vollständiges Ansprechen oder ein starkes vollständiges Ansprechen im Vergleich zu 10,6 % der Patienten, die eine Vd-Therapie erhielten. Alle Antworten wurden von einem IRC bestätigt.

· Die Daten zum Stichtag 15. Februar 2021 zeigten einen Trend zu einem Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) im Zusammenhang mit der SVd-Therapie, wobei im SVd-Arm zahlenmäßig weniger Todesfälle gemeldet wurden (68 vs. 80). Das mediane Überleben in der SVd-Gruppe betrug 36,7 Monate, während das mediane Überleben in der Vd-Gruppe 32,8 Monate betrug.

· Die Rate der peripheren Neuropathie (PN) war bei SVd signifikant niedriger als bei Vd (32,3 % vs. 47,1 %; p=0,0010). Darüber hinaus waren die PN-Raten von Grad ≥2 in der SVd-Gruppe im Vergleich zur Vd-Gruppe signifikant niedriger (21,0 % vs. 34,3 %, P=0,0013).

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Zytopenien sowie gastrointestinale und konstitutionelle Symptome und entsprachen denen, die zuvor in anderen Selinexor-Studien berichtet wurden. Die meisten unerwünschten Nebenwirkungen waren durch Dosisanpassungen und/oder Standardbehandlung beherrschbar. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Müdigkeit (59 %), Übelkeit (50 %), verminderter Appetit (35 %), Durchfall (32 %), periphere Neuropathie (32 %), Infektionen der oberen Atemwege (29 %), Gewichtsabnahme (26 %), Katarakt (22 %) und Erbrechen (21 %) und waren zumeist Ereignisse der Grade 1 und 2. Die häufigsten Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 (≥10 %) waren Thrombozytopenie, Lymphopenie, Hypophosphatämie, Anämie, Hyponatriämie und Neutropenie.

Informationen zum Multiplen Myelom in Europa

Das Multiple Myelom ist eine unheilbare Krebserkrankung mit erheblicher Morbidität und die zweithäufigste hämatologische Malignität. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation gab es im Jahr 2020 in Europa etwa 51.000 neue Fälle und 32.000 Todesfälle durch das Multiple Myelom.1 Zwar hat sich die Behandlung des Multiplen Myeloms in den letzten 20 Jahren verbessert und die Gesamtüberlebenszeit ist erheblich gestiegen, aber die Krankheit ist nach wie vor unheilbar, und fast alle Patienten erleiden irgendwann einen Rückfall und entwickeln eine Krankheit, die auf alle zugelassenen Anti-Myelom-Therapien nicht mehr anspricht. Daher besteht weiterhin ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf an neuen Therapien, insbesondere an solchen mit neuartigen Wirkmechanismen.

Informationen zu NEXPOVIO® (Selinexor)

NEXPOVIO, das in den USA unter dem Namen XPOVIO vermarktet wird, ist der erste orale Exportin-1 (XPO1) Inhibitor seiner Klasse. Die Funktion von NEXPOVIO besteht in der selektiven Bindung an das Kernexportprotein Exportin-1 (XPO1, auch CRM1 genannt) und dessen Hemmung. NEXPOVIO blockiert den nuklearen Export von Tumorsuppressoren, wachstumsregulatorischen und entzündungshemmenden Proteinen. Dadurch akkumulieren sich diese Proteine im Zellkern und verstärken ihre krebshemmende Wirkung in der Zelle. Der erzwungene Verbleib dieser Proteine im Zellkern kann einer Vielzahl von onkogenen Stoffwechselwegen entgegenwirken, die es Krebszellen mit schweren DNA-Schäden ermöglichen, ungehemmt weiter zu wachsen und sich zu teilen. NEXPOVIO hat von der Europäischen Kommission eine bedingte Zulassung in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten erhalten, die mindestens vier vorangegangene Therapien erhalten haben und deren Krankheit gegenüber mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei immunmodulatorischen Wirkstoffen und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper refraktär ist und bei denen die Krankheit unter der letzten Therapie fortgeschritten ist.

Therapeutisches Anwendungsgebiet für NEXPOVIO in den EU-Mitgliedstaaten sowie in Island, Liechtenstein, Norwegen und Nordirland. NEXPOVIO ist auch im Vereinigten Königreich im Rahmen einer bedingten Marktzulassung zugelassen.

NEXPOVIO ist in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten angezeigt, die mindestens vier vorangegangene Therapien erhalten haben und deren Krankheit gegenüber mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei immunmodulatorischen Wirkstoffen und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper refraktär ist und die ein Fortschreiten der Krankheit unter der letzten Therapie aufweisen.

Bitte lesen Sie die Zusammenfassung der Produktmerkmale von NEXPOVIO und den Europäischen Öffentlichen Bewertungsbericht unter https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1537.htm