José Carreras Leukämie-Stiftung

"Die José Carreras Leukämie-Stiftung feiert in diesem Jahr ihr 20-jähriges Bestehen und in den letzten Jahrzehnten konnten bereits eindrucksvolle Erfolge im Kampf gegen diese schreckliche Krankheit erzielt werden."

Konkret verteilen sich die Fördermittel sich auf die folgenden Forschungsprojekte:

Tübingen: Prof. Dominik Hartl, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Allgemeine Pädiatrie / Hämatologie / Onkologie
Thema: Immunmodulation und therapeutische Relevanz mesenchymaler Stromazellen und myeloid-neutrophiler Suppressorzellen bei der Kontrolle der Graft versus Host Erkrankung
Im Rahmen dieses Projekts wird die Möglichkeit einer schnelleren und gezielteren Behandlung der Graft versus Host Disease (GvHD) erforscht. Nach bisherigem Erkenntnisstand werden, um eine GvHD zu vermeiden, neben klassischen Immunsuppressiva, bereits humane mesenchymale Stromazellen aus dem Knochenmark zur Behandlung eingesetzt, um die überschießende Immunreaktionen abzudämpfen.

Frankfurt: Prof. Rolf Marschalek, Johann Wolfgang Goethe-Universität, Institut für Pharmazeutische Biologie
Thema: Identifizierung der Zielzelle von t(4;11) Fusionsproteinen
Die chromosomale Translokation t(4;11) wird dominant bei Säuglingen und Kleinkindern diagnostiziert, was auf einen prenatalen Ursprung hindeutet. Deshalb sollen die Fusionsproteine MLL-AF4, AF4-MLL oder beide in Zellen der AGM Region (frühe Hämatopoiese), Zellen der fötalen Leber (stark proliferende, definitive Hämatopoiese) oder Zellen des neonatalen Knochenmarks (definitive Hämatopoiese) exprimiert werden. Es geht darum, die Ursprungszelle dieser Leukämie-Erkrankung zu identifizieren, um den Mechanismus der malignen Entartung zu studieren.

Göttingen: Prof. Detlef Haase, Universitätsmedizin, Klinik für Hämatologie und Onkologie
Thema: Kombinierte Anwendung von klassischer Zytogenetik, FISH, SNP Arrays und NGS in der klinischen Praxis bei myelodysplastischen Syndromen. Diagnostische, prognostische, pathogenetische und therapeutische Konsequenzen.
Da Myelodysplastische Syndrome (MDS), schwer zu erkennen sind, werden einem bedeutenden Anteil dieser Patienten maßgeschneiderte Therapien nicht oder zu spät angeboten. Neue hochauflösende Sequenzierungs- und Karyotypisierungs-Techniken liefern wertvolle Informationen für diagnostische und prognostische Entscheidungen. Im Rahmen dieses Projekts wird überprüft, wie der Einsatz neuester Technologien die Diagnose der Krankheit, die Prognoseeinschätzung und die Verlaufsüberwachung verbessern kann.

Düsseldorf: Prof. Norbert Gattermann, Universitätsklinikum, Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie
Thema: Myelodysplastische Syndrome: Ursache der mitochondrialen Eisenüberladung bei sidero-blastischer Anämie
Myelodysplastische Syndrome können mit mitochondrialer Eisenüberladung der Erythro-blasten einhergehen (Ringsideroblasten). Dieser Phänotyp korreliert mit Mutationen des SF3B1-Proteins. Durch die Analyse neu entdeckter eisenregulierender mRNAs soll versucht werden, den pathophysiologischen Zusammenhang zwischen SF3B1-Mutationen und gestörtem mitochondrialem Eisenstoffwechsel zu erklären.

Halle/Wittenberg: Prof. Carsten Müller Tidow, Martin-Luther-Universität, Klinik für Innere Medizin IV
Thema: Funktionelle Charakterisierung neuer AML-initiierender Mutationen
Ursachen einer akuten myeloischen Leukämie sind Mutationen in den Stamm- und Vorläufer-zellen im Knochenmark, die die Entwicklung von reifen Blutzellen verhindern und eine Anhäufung von unreifen Blasten auslösen. Das Forscherteam hat in Patientenproben Mutationen in einer Reihe von Genen identifiziert, die in allen Erkrankten Keimbahnmutationen aufwiesen. In diesem Projekt soll die Funktion der identifizierten Gene in der normalen Hämatopoese analysiert und die Bedeutung der Mutationen für die Leukämogenese untersucht werden.

Hamburg: PD Dr. Sonja Loges, Universitätsklinikum, Onkologisches Zentrum, Hämatologie, Onkologie
Thema: Untersuchung der Bedeutung von Growth arrest-specific gene 6 (Gas6) und seinem Rezeptor Mer in der Knochenmarkmikroumgebung und als therapeutische Zielstrukturen beim Multiplen Myelom
Das Multiple Myelom (MM) oder Plasmozytom ist eine in den meisten Fällen unheilbare Form der Leukämie. Vorarbeiten des Forscherteams zeigen, dass MM Zellen das Zytokin Gas6 und dessen Rezeptor Mer exprimieren und dass die Blockade dieser Interaktion MM Zellen inhibiert. Im Rahmen des Projekts ist die genaue Charakterisierung der Auswirkungen der Gas6-Mer Achse auf das Knochenmark geplant. Ziel ist es, eine neue Therapieform zu entwickeln, die idealerweise im Anschluss an das Projekt in die Klinik übertragen werden kann.

Marburg: Prof. Andreas Burchert, Philipps Universität, Universitätsklinikum Gießen Marburg, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie
Thema: Identifikation von Prädiktoren von CML Persistenz vor und nach Pausieren einer TKI / Interferon alpha Kombinationstherapie bei chronischer myeloischer Leukämie
Im Rahmen dieses Projektes werden parallel zur TIGER Studie Patientenproben untersucht, um herauszufinden, warum Patienten besser oder schlechter ansprechen und ob und warum Patienten mit Interferon erfolgreich ohne Rückfall bleiben. Hierzu werden aufwendige immunologische Tests und Genanalysen durchgeführt. Die Forscher interessieren sich insbesondere für spezielle Immunzellpopulationen, von denen gezeigt werden konnten, dass sie möglicherweise elegante Zielpopulationen für immunologische Therapieansätze sind. Gleichzeitig soll diese zelluläre Therapieform in einem neu entwickelten Mausmodell getestet werden. Langfristiges Ziel dieses Projektes ist es, einen Beitrag zur gerichteten Auslöschung aller unter Tablettentherapie verbliebenen CML Zellen zu leisten. Die Heilung der CML ohne Transplantation soll möglich werden.

Köln: Prof. Elke Pogge von Strandmann, Universitätsklinikum, Klinik für Innere Medizin, Onkologie, Hämatologie
Thema: Duales Targeting von NK-Zellen: Entwicklung innovativer Immunliganden zur Immuntherapie der Chronisch lymphatischen Leukämie
Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist trotz Erfolgen in der Chemo- und Immuntherapie noch keine heilbare Erkrankung. Ziel dieses Projekts ist es, eine Antikörper-basierte NK-Zell-Therapie für Patienten mit CLL zu schaffen. Hierzu werden Proteine, die an CLL Zellen binden und zusätzlich über zwei Rezeptoren eine synergistische Aktivierung von NK-Zellen auslösen, entwickelt. Dies soll zur Elimination der malignen Zellen durch das Immunsystem führen.

Würzburg: PD Dr. Matthias Wölfl, Universitäts-Kinderklinik, Pädiatrische Hämatologie, Onkologie, Stammzelltransplantation
Thema: Phosphoepitop-spezifische T-Zellen für die Immuntherapie der AML
Das geförderte Projekt hat zum Ziel, die Expansion phosphoepitopspezifischer T-Zellen für die Immuntherapie der AML zu evaluieren. Unterschiede im Phosphorylierungsmuster einzelner Proteine sollen als spezielle Tumorantigene genutzt und eine Immuntoleranz so umgangen werden. Insbesondere für eine immuntherapeutische Intervention nach allogener Stammzelltransplantation könnte eine solche selektive Therapie einen Vorteil gegenüber Spenderlymphozytengaben darstellen.

Hannover: Prof. Martin Sauer, Medizinische Hochschule, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Thema: Aus Nabelschnurrestblut gewonnene T-Vorläuferzellen: Erhöhung der Spezifität und Sicherheit eines über HLA-Barrieren hinweg einsetzbaren adoptiven T-Zelltherapieverfahrens für die akute myeloische Leukämie
Die allogene Blutstammzelltransplantation trägt wesentlich dazu bei, dass heute in Deutsch-land für Kinder mit einer akuten myeloischen Leukämie (AML) Heilungsraten von knapp 70% erreicht werden. Gerichtete adoptive T-Zelltherapien mit chimären Antigenrezeptoren (CARs) haben enormes therapeutisches Potential. Mitbedingt durch die Frage nach geeigneten Zielantigenen stehen die Fragen nach der Sicherheit und der Finanzierbarkeit individuell auf den Patienten zugeschnittener Zelltherapieverfahren im Vordergrund. Es ist es das Ziel dieses Projektes, die Effekte von in vitro aus Nabelschnurrestblut generierten und mit spezifischen CAR-Genen ausgestatten humanen T-Vorläuferzellen auf ihre antileukämische Wirksamkeit im humanisierten Mausmodell zu untersuchen. Dabei wird die Hypothese aufgestellt, dass CAR-Gen-modifizierte T-Zell-Vorläuferzellen nach Co-Transplantation in reife und funktionale AML-reaktive T-Zellen differenzieren und damit eine potente antileukämische Wirkung entfalten. Eine weitere Hypothese ist, dass eine Kombination eines CAR-Gens mit einem zusätzlich eingebrachten Suizid-Gen der neusten Generation das rasche Abschalten entsprechender Zellaktivität und eventuell damit verbundener unerwünschter Nebenwirkungen erlaubt. Diese Untersuchungen tragen wichtige klinische und damit unmittelbar verbundene regulatorische Implikationen, da sie neben ihrem therapeutischen Potential für Höchstrisikoleukämien zulassungsrelevante Daten im humanisierten Mausmodell schaffen.

Heidelberg: PD Dr. Wolfgang Seifarth, Ruprecht-Karls-Universität, Medizinische Fakultät Mannheim, II. Medizinische Universitätsklinik (Onkologie/Hämatologie)
Thema: Untersuchungen zum molekularen Einfluss von Plk1 und APC/C auf Separase, Zentrosomenstatus und genetische Instabilität in CD34+ Progenitoren von Patienten mit myelodysplastischem Syndrom
Separase, eine Endopeptidase, ist ein Schlüsselenzym der Zentrosomenduplikation. In Krebszellen ist Separase häufig überexprimiert und verursacht defekte mitotische Spindeln sowie Chromosomenfehlverteilungen (Aneuploidie). Bei Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom soll analysiert werden, welche Signalwege dafür verantwortlich sind und ob mit chemischen Wirkstoffen die Separase-Proteinspiegel wieder normalisiert werden können.

Heidelberg: Prof. Stefan Fröhling, Deutsches Krebsforschungszentrum, Nationales Centrum für Tumorforschung, Abteilung Translationale Onkologie
Thema: Ko-Aktivierung von Rezeptortyrosinkinasen als therapeutischer Angriffspunkt bei der akuten myeloischen Leukämie
Dieses Projekt zielt darauf ab, die Rolle der Rezeptortyrosinkinase RET in der Pathogenese der akuten myeloischen Leukämie (AML) zu untersuchen. Besonderes Augenmerk liegt dabei auf dem Mechanismus der RET-Abhängigkeit von AML-Zellen und der Interaktion von RET mit anderen Rezeptortyrosinkinasen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen bilden die Grundlage für die Entwicklung von RET als therapeutische Zielstruktur bei der AML.

Freiburg: Prof. Paul Fisch, Universitätsklinikum, Department für Pathologie
Thema: Rolle von γδ T Lymphozyten bei der Graft-versus-Leukemia Immunantwort
Durch Zusammenarbeit von Grundlagenforschung und klinischer Forschung soll die Rolle von γδ T Lymphozyten in der Graft-versus-Leukemia Immunantwort nach der pädiatrischen hämatopoetischen Stammzelltransplantation untersucht werden. Dabei werden der Phänotyp und die Mechanismen der Erkennung von Leukämiezellen durch γδ T Lymphozyten und NK-Zellen des Patienten nach der Stammzelltransplantation und die des Spenders verglichen.

Frankfurt: PD Dr. Christian Brandts, Universitätsklinikum, Medizinische Klinik II, Hämatologie/Onkologie
Thema: Inhibition der Makroautophagie bei der akuten myeloischen Leukämie
Autophagie ist ein adaptiver, zellulärer Degradationsprozess, der bei der Leukämieentwick-lung und Chemotherapieresistenz eine wichtige Rolle spielt. Ziel dieses Forschungsprojektes ist es die Rolle des essentiellen Autophagieproteins ATG7 in der akuten myeloischen Leukämie zu untersuchen um neue Ansatzpunkte in der Behandlung der AML zu entwickeln.

Freiburg: PD Dr. Reinhardt Marks, Universitätsklinikum, Department Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Thema: Explorative Analysen zur Genexpression bei Toleranzinduktion nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation
Die Toleranzinduktion nach allogener Stammzelltransplantation ist ein bis dato nur unvoll-ständig verstandenes Phänomen. Unter der Hypothese einer hierfür ursächlichen Änderung der Genexpression von T-Zellen sollen in diesem Projekt anhand von explorativen vergleichenden Genexpressionanalysen zwischen Spender T-Zellen und den im Empfänger expandierten Zellen mögliche Biomarker der Toleranzinduktion identifiziert werden.

München: PD Dr. Katharina Götze, Technische Universität, Klinikum rechts der Isar, II. Medizinische Klinik, Hämatologie/Onkologie
Thema: Untersuchungen zur Rolle der Polycomb Komplexe in der Entstehung des MDS und der Evolution zur AML
Die Polycombproteine sind epigenetische Regulatoren, die eine wichtige Rolle in der Selbst-erneuerung und Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen spielen. Polycombproteine bilden zwei unterschiedliche Klassen von Komplexen, den sogenannten Polycomb Repressive Complexes (PRC) 1 and 2. Durch Ubiquitinierung und Methylierung von Histonen tragen PRC Komplexe zur stabilen Reprimierung von regulatorischen Genen bei. Bei Myelodysplastischen Syndromen (MDS) konnten kürzlich verschiedene Mutationen in Genen, die für die Chromatinregulierung verantwortlich sind, aufgedeckt werden, darunter auch in Polycombproteinen des PRC2 Komplexes (z.B. EZH2 und ASXL1). Diese Daten legen nahe, dass epigenetische Fehlregulation eine zentrale Rolle bei der Entstehung von MDS spielt. Die Funktion des PRC1 Komplexes in MDS ist bisher unbekannt. In dem vorliegenden Projekt wird die Rolle des PRC1 Komplexes für die intakte Hämatopoese und in der Evolution zu MDS untersucht.

Leipzig: Dr. Sebastian Schwind, Universitätsklinikum, Department für Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie, Selbständige Abteilung für Hämatologie und Internistische Onkologie
Thema: Die funktionelle Relevanz und therapeutische Implikationen aberranter ERG Expression in der akuten myeloischen Leukämie
Die hohe Expression des Transkriptionsfaktors ERG ist mit einer schlechten Prognose in der AML assoziiert. Die Gründe hierfür sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. Hier soll ein möglicher Zusammenhang zwischen der differentiellen ERG Expression und einer Aktivierung der DNA-Methylierungs-Maschinerie, sowie neue therapeutische Möglichkeiten in der ERG-getriebenen AML untersucht werden.

Leipzig: Dr. Heide Götze, Universitätsklinikum, Medizinische Fakultät, Department Psychische Gesundheit, Abt. Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie
Thema: Langzeitfolgen nach einer hämatologischen Krebserkrankung - Kohortenstudie zu den Prädiktoren von psychischer und körperlicher Gesundheit und Lebensqualität
Das Projekt erhebt die psychischen, körperlichen und sozialen Spät- und Langzeitfolgen einer hämatologischen Krebserkrankung und Behandlung für die Patienten 3, 6, 9, 12 und 15 Jahre nach Diagnosestellung (registerbasierte Kohortenstudie). Insgesamt sollen 1000 Patienten befragt werden. Die Studie hat das Ziel, Prädiktoren für eine gute psychische und physische Gesundheit (Resilienzfaktoren) zu identifizieren, die zur Verbesserung der Lebensqualität und Lebenszufriedenheit der Langzeitüberlebenden beitragen.

Tübingen: Prof. Gundram Jung, Eberhard Karls Universität, Sektion für Experimentelle Antikörpertherapie, Abt. Immunologie
Thema: Zielzell-restringierte Optimierung von Anti-Leukämie Antikörpern durch Fusion mit modifiziertem IL-15 (IL-15 adef)
Mit dem Projekt wird die Entwicklung verbesserter Immunzytokine für die Leukämietherapie gefördert. Dafür werden Fc-optimierte Antikörper gegen leukämie-assoziierte Antigene gen-technisch an modifiziertes IL-15 fusioniert. Wesentliches Ziel ist es, diese Fusionsproteine so zu konstruieren, dass sie zielzell-restringiert wirken, d.h. nur dann, wenn der Antikörperteil an die maligne Zelle gebunden hat. Damit sollen die Nebenwirkungen konventioneller Immunzytokine, die z.B. IL-2 enthalten, vermindert und die therapeutische Aktivität insgesamt wesentlich verbessert werden.

Köln: Prof. Hinrich Abken, Universitätsklinikum, Klinik I für Innere Medizin, Zentrum für Molekulare Medizin Köln, Tumorgenetik und Immunologie
Thema: Entwicklung eines chimären Antigen-Rezeptors zur adoptiven T-Zell-Therapie von Lymphomen und Leukämien
Das Vorhaben evaluiert die Strategie in einem präklinischen Modell, Lymphome und Leukä-mien mit Hilfe von Patienten T-Zellen zu behandeln, die mit einem chimären Antigen-Rezeptor ausgestattet sind, der aus einem biophysikalisch hochstabilen, humanisierten anti-CD22 scFv Antikörper zur MHC-unabhängigen Zielerkennung besteht.

Hannover: Prof. Michaela Scherr, Medizinische Hochschule, Zentrum für Innere Medizin, Abt. Hämatologie und Onkologie, OE6860
Thema: Identifizierung und funktionelle Analyse von miR-125b regulierten Zielgenen in myeloischen Zellen
Akute myeloische Leukämien zeigen heterogene genetische Aberrationen, die weitgehend identifiziert, deren Funktionen für die Leukämogenese aber nur unzureichend verstanden sind. Da mikroRNAs, kurze nicht-kodierende RNA Moleküle, die Aktivität unterschiedlicher Signalkaskaden modulieren können, eröffnet die Charakterisierung von miRNA-Zielgenen neue Möglichkeiten zur Identifizierung funktionell und therapeutisch relevanter Zielstrukturen.

Freiburg: Dr. Lena Illert, Universitätsklinikum, Klinik für Innere Medizin I
Thema: Bedeutung der Autophagie in der chronischen myeloischen Leukämie
Im Rahmen dieses Forschungsprojekts soll untersucht werden, inwieweit Inhibitoren der Autophagozytose eine mögliche Strategie zur Überwindung der Imatinib-Resistenz und Eradikation der CML-Stammzelle sein könnte. Hierzu werden über einen spezifischen genetischen Ansatz die Autophagieprozesse für die Elimination der Leukämiezellen generell sowie die tatsächliche Rolle bei der Persistenz von Zellen unter TKI-Behandlung untersucht.

Heidelberg: Dr. Martina Seiffert, Deutsches Krebsforschungszentrum, Abt. Molekulare Genetik
Thema: Quantitative und funktionelle Analyse myeloider Zellen im Tumor-Microenvironment der chronischen lymphatischen Leukämie
CLL ist assoziiert mit T Zelldefekten und chronischer Entzündung, d.h. einem Milieu das anti-Tumor Immunität verhindert. Die Studie umfasst eine phänotypische und funktionelle Charakterisierung myeloider Zellen in Eµ-TCL1 Mäusen, einem Tiermodell für CLL, mit dem Ziel deren Beteiligung bei der Entstehung von CLL und assoziierter Immundefizienz zu untersuchen und dadurch neue, immuntherapeutische Zielstrukturen zu identifizieren.

Köln: Dr. Günter Krause, Universitätsklinikum, Abteilung für Innere Medizin, Arbeits-gruppe Präklinische Arzneimittel-Testung, Haus 16 UG, Raum 006
Thema: Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK) als Angriffspunkt zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie
Die Rezeptor-Tyrosinkinase Axl wird unter Verwendung einer Inhibitor-resistenten Mutante in Hinblick auf ihre funktionelle Rolle in CLL-Zellen und deren Tumor-Mikromilieu untersucht, und zwar mit Hilfe von Zelllinien, ex vivo, und in vivo im murinen Eµ-TCL-1-Leukämiemodell. Um eine wichtige Komponente des Tumor-Mikromilieus in vitro nachzuahmen, werden Makrophagen-Zelllinien allein und in Kokultursystemen mit CLL-Zellen verwendet.

Weitere Informationen:
http://www.carreras-stiftung.de