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Jubilant Therapeutics
Entwicklung isoform-selektive PAD4-Inhibitoren mit hoher In-vitro-Selektivität und -Wirksamkeit sowie oraler In-vivo-Bioverfügbarkeit und Antitumoraktivität
Die Zusammenfassung der Daten finden Sie hier.
PAD4-Aktivität in Tumorzellen kann eine wichtige Rolle bei der Krebsmetastasierung spielen. Der erstklassige Mechanismus der PAD4-Hemmung reduziert neutrophile extrazelluläre Fallen (NETs), die die Adhäsion, Migration und Invasion von Krebszellen stimulieren. Daher könnte die Hemmung von PAD4 eine neue Strategie darstellen, um das Fortschreiten von Krebs und die Metastasierung zu hemmen. Die Wirkstoffforschungsplattform von Jubilant Therapeutics Inc. hat eine Reihe von Leitmolekülen mit starker In-vitro-Wirksamkeit und hoher Selektivität für PAD4 im Vergleich zu PAD1, PAD2 oder PAD3 geschaffen. Die orale Verabreichung an einem Maus-Brustkrebsmodell führte zu einer Hemmung des Tumorwachstums von etwa 50 % gegenüber etwa 35 % mit Anti-PD1-Antikörper und war gut verträglich. Molekulare Korrelate der PAD4-Hemmung werden mit einer Hemmung des Tumorwachstums assoziiert. Diese Ergebnisse wurden anhand zusätzlicher Tiermodelle bei Brust- und Lungenkrebs sowie mit anderen vom Unternehmen entwickelten PAD4-Hemmern beobachtet.
"Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial der PAD4-Hemmung zur Behandlung von Krebs", so Luca Rastelli, Ph.D., Wissenschaftlicher Geschäftsführer von Jubilant Therapeutics Inc. und Co-Autor des Posters. "Wir charakterisieren Leitkandidaten mit unterschiedlichem chemischem Aufbau, die oral verfügbar und hochselektiv für PAD4 sind, um dem ungedeckten Bedarf sowohl in der Onkologie als auch bei Autoimmunerkrankungen entgegenzuwirken."
Informationen zu PAD4
Peptidyl-Arginin-Deiminase Typ 4 (PAD4) ist ein Enzym, das Protein-Arginin oder Mono-Methylarginin in Citrullin umwandelt. Die PAD4-vermittelte Hypercitrullinierungsreaktion in Neutrophilen bewirkt die Freisetzung von Kernchromatin zur Bildung eines Chromatinnetzwerks, genannt neutrophile extrazelluläre Fallen (NETs). Es hat sich gezeigt, dass NETs mit verschiedenen pathologischen Prozessen wie Fibrose, ischämischem Schlaganfall, Präeklampsie, Thrombose, Krebs und anderen Autoimmunkrankheiten in Verbindung stehen. Jubilant Therapeutics Inc. zielt auf die PAD4-Hemmung als neuartige Strategie zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, Krebsprogression und Metastasierung ab.